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On pense que la narcolepsie serait due à une baisse importante de la concentration d'hypocrétine (ou orexine), une protéine du cerveau qui régit l'état de veille.

Les personnes qui n'ont pas assez d'hypocrétine ont de la difficulté à rester éveillées.

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On ignore ce qui pourrait causer la baisse d'hypocrétine, mais les scientifiques pensent que le problème serait lié à des facteurs comme la présence de mutations dans un gène du sommeil, des antécédents familiaux d'une telle mutation, des infections, un traumatisme au cerveau, le contact avec des substances toxiques (par ex. certains pesticides) ou une maladie immunitaire (par ex. l'arthrite rhumatoïde).

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En l'absence de narcolepsie, le sommeil paradoxal (avec mouvements oculaires rapides) apparaît chez une personne qui dort déjà depuis un certain temps. Le sommeil paradoxal est une phase normale du cycle du sommeil. 

Lorsqu'une personne est atteinte de narcolepsie, le sommeil paradoxal peut apparaître à n'importe quel moment, même alors que la personne est éveillée.

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C'est la baisse des taux d'hypocrétine dans le cerveau des personnes atteintes de narcolepsie qui semble provoquer l'apparition du sommeil paradoxal pendant le jour. Il s'agit d'un problème considérable, étant donné que pendant le sommeil paradoxal les muscles sont paralysés. Ainsi, il est possible qu'en raison d'une narcolepsie, une personne qui est pleinement éveillée et se tient debout s'affaisse brusquement par terre, en proie à un accès de sommeil.